Главная > Для врачей > Лекарственные средства > Химиопрепараты > Цисплатин

Цисплатин

Доксорубицин (адриабластин) Кселода Таксол (паклитаксел) Митомицин Метотрексат Цисплатин Таксотер Навельбин Митоксантрон Винбластин Винкристин 5-фторурацил Циклофосфамид Эпирубицин (фарморубицин) Келикс Ифосфамид

Фармакологическое действие

Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина) — противоопухолевое (цитостатическое, иммунодепрессивное) средство алкилирующего типа с широким спектром активности, избирательно и преимущественно подавляющее синтез ДНК, содержит платину. Механизм действия Цисплатина подобен действию алкилирующих препаратов.

Цисплатин бифункционально алкилирует нити ДНК (связывается с ДНК клеток с образованием внутри- и межспиральных сшивок, которые изменяют структуру ДНК), угнетает биосинтез нуклеиновых кислот. В меньшей степени, подавляет синтез белка и РНК. Вызывает гибель клеток. Не обладает специфичностью в отношении клеточного цикла, действует в фазе G0. Блокирование нитей ДНК сохраняется в течение нескольких дней после введения цисплатина.
Способность Цисплатина вызывать регрессию первичных опухолей и метастазов отчасти обусловлена и влиянием на иммунную систему организма. При длительном применении возможно проявление отдаленного эффекта — развитие вторичных злокачественных опухолей (включая острый лейкоз).
В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие цисплатина.

Фармакокинетика

После быстрой внутривенной инфузий (15 мин — 1 час) появление цисплатина в плазме крови и пик его концентрации определяется немедленно после введения.
После в/в введения фармакокинетические параметры описываются двухфазной фармакокинетической кривой. T1/2 в начальной фазе составляет 25–49 мин; в конечной фазе при нормальной выделительной функции почек — 58–73 ч, при анурии — до 240 ч. Связь с белками — 90%. Цитотоксическим действием обладает лишь цисплатин не связанный с белками, или его платиносодержащие метаболиты (2–5% от дозы введенного препарата).

Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и в тканях. Высокие концентрации платины определяются в предстательной железе, более низкие — в мочевом пузыре, мышцах, яичке, поджелудочной железе, селезенке и наиболее низкие — в надпочечниках, сердце, легких, кишечнике, вилочковой железе, матке, костях, мозге (поскольку в небольшом количестве проходит через ГЭБ, концентрация цисплатина при интракраниальных опухолях значительно ниже, чем концентрация в других опухолевых тканях).

Биотрансформация цисплатина осуществляется в печени путем быстрого неферментативного превращения с образованием ряда неактивных метаболитов.
Цисплатин выделяется преимущественно с мочой 15–25% — в неизмененном виде, 20–75% — в первые 24 ч. Строгой корреляции между почечным клиренсом свободной (ультрафильтрующейся) платины или цисплатина и клиренсом креатинина не установлено. При ежедневном введении Цисплатина существует опасность накопления свободной (ультрафильтрующейся) платины в плазме крови.

Цисплатин может выводиться из системного кровотока путем диализа, но только в течение первых 3 часов после введения препарата.
При повторных курсах терапии происходит накопление платины в тканях организма, и платина обнаруживается в некоторых тканях еще в течение шести месяцев после введения последней дозы лекарственного средства.

Показания

Спектр активности цисплатина:
Очень высокая (частота объективных ответов >70%, включая >50% полных):

• рак яичка;
  
• рак шейки матки и фаллопиевых труб, хорионкарцинома;
  
• рак яичника;
  
• мелкоклеточный рак легкого.
  

Высокая (частота объективных ответов >30%, включая >10% полных):

• рак мочевого пузыря, почечной лоханки и мочеточников;
  
• рак простаты;
  
• рак желудка, рак пищевода;
  
• немелкоклеточный рак легкого;
  
• эпидермоидный рак;
  
• остеогенная саркома.
  

Умеренная активность (частота объективныъх ответов <20%):

• мягкотканные саркомы;
  
• медуллярный рак щитовидной железы;
  
• нейробластома, ретинобластома, лимфома;
  
• рак молочной железы;
  
• меланома

Способ применения и дозы

Цисплатин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. Схему введения и дозы устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.
Цисплатин вводится внутривенно, внутриартериально или при показаниях (интраперитонеальные опухоли) в брюшную полость.
В качестве монотерапии у детей и взрослых дозы:

В/в 37–75 мг/м^2 однократно каждые 2–3 нед;
В/в 50–120 мг/м^2 однократно каждые 3–4 нед;
В/в 15–20 мг/м^2 ежедневно, в течение 5 дней каждые 3–4 нед
В/в 75–100 мг/м^2 однократно с интервалом в 3–4 нед (не менее 4 курсов);
В/в 50–100 мг/м^2, на 1 и 8 день каждые 3–4 нед;
В/в 150 мг/м^2 с интервалом 3–4 нед.

В комбинации с другими противоопухолевыми препаратами:

• при опухоли яичка — ежедневно, 20 мг/м^2, 5 дней с интервалом в 3 нед, всего 3 курса;
  
• при опухоли яичника — 50 мг/м^2, 1 раз в 3 нед;
  
• при раке мочевого пузыря в виде монотерапии — 50–70 мг/м^2 1 раз в 3–4 нед.
  

Рекомендации по приготовлению и введению растворов для внутривенных инфузий:

С целью стимуляции диуреза (до 100 мл/час) и для максимального уменьшения нефротоксического действия Цисплатина проводят гидратацию. Предварительная гидратация выполняется путем внутривенного ведения 1–2 л 5% раствора глюкозы в течение 8–12 ч. Обильное потребление жидкости и поддержание диуреза необходимо соблюдать в течение 24 часов. Если интенсивная гидратация для поддержания адекватного диуреза окажется недостаточной, можно ввести осмотический диуретик (например, маннит).

Цисплатин вводится внутривенно капельно со скоростью не более 1 мг/мин. Длительные инфузии проводятся в течение 6–8–24 часов при условии достаточного диуреза до введения и во время введения Цисплатина.

Цисплатин разбавляют в одном из следующих инфузионных растворов: 0,9% раствор натрия хлорида; 0,9%, 0,45% или 0,3% раствор натрия хлорида в 5% растворе глюкозы. Разбавленные растворы Цисплатина стабильны в течение 6–8 часов при температуре не выше 25°С в защищенном от света месте.

Так как алюминий реагирует с цисплатином и инактивирует его, а также вызывает образование осадка, очень важно при приготовлении и при введении цисплатина не использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

В/а — через артериальный катетер:
при опухоли головы и шеи — 30 мг;
при остеосаркоме — 120–150 мг.

Для предупреждения тошноты и рвоты применяют антиэметики (метоклопрамид, ондансетрон, трописетрон).
Доза должна быть уменьшена у больных с угнетением функции костного мозга.

Передозировка

Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются нарушения функции почек, печени, нарушения зрения (включая отслойку сетчатки) и слуха (глухота), выраженная миелосупрессия, неукротимая тошнота и рвота и/или неврит. При передозировке возможен летальный исход.

Антидот в случае передозировки Цисплатина неизвестен. Эффект, хотя бы частичный, достигается только с помощью гемодиализа, если он применяется в течение первых трех часов после передозировки, поскольку платина быстро связывается с белками плазмы. Для устранения симптомов передозировки применяется симптоматическая терапия.

Противопоказания

• почечная недостаточность (уровень креатинина в сыворотке более 115 мкмоль/литр);
  
• снижение слуха;
  
• полиневрит;
  
• угнетение гемопоэза;
  
• беременность, период лактации;
  
• гиперчувствительность (в т.ч. к другим препаратам, содержащим платину).
  
• С осторожностью — печеночная недостаточность, подагра в анамнезе, гиперурикемия, мочекаменная болезнь, лучевая или химиотерапия в анамнезе, острые инфекционные заболевания, ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или недавний контакт с больным), опоясывающий лишай, пожилой возраст.

Применение в период беременности и лактации

Цисплатин противопоказан при беременности. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время терапии цисплатином.
В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие цисплатина.

Побочное действие

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): гематотоксичность, лейкопения, тромбоцитопения (более выражены при дозах больше 50 мг/м^2), анемия, инфаркт миокарда, тромботическая микроангиопатия, синдром Рейно, отеки нижних конечностей, лица, сердцебиение, тахикардия, гипотензия, сердечная недостаточность. Миелосупрессия, в большинстве случаев, выражена незначительно или умеренно, и при применении обычных доз носит обратимый характер. Самые низкие уровни лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, наблюдаются с 18-го по 23-й день после введения; у большинства пациентов эти показатели восстанавливается к 39-ому дню.

Со стороны органов ЖКТ: анорексия, нарушение вкуса, стоматит, тошнота, рвота, боль в области живота, диарея, запор, желудочно-кишечные кровотечения, нарушение функции печени, гипербилирубинемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз и ЩФ. Тошнота и рвота, которые обычно начинаются в течение первого часа терапии и продолжаются в течение 24 часов и более, встречаются почти у всех больных. Эти побочные эффекты лишь частично устраняются при применении стандартных противорвотных препаратов. Тяжесть этих симптомов может быть уменьшена путем разделения общей дозы, рассчитанной на цикл терапии, на меньшие дозы, которые вводятся один раз в сутки в течение пяти дней.

Со стороны нервной системы и органов чувств: астения, судорожный синдром, головокружение, потеря сознания, гипорефлексия, парестезии, снижение проприоцептивной, вибрационной, вкусовой чувствительности, периферическая нейропатия, нарушения зрения и цветоощущения (в желто-голубой части спектра), неврит зрительного нерва, ототоксичность. Односторонний или двусторонний шум в ушах, с потерей слуха или без потери, отмечается примерно у 10% пациентов (может касаться частоты от 4000 до 8000 Гц), получавших цисплатин. Обычно этот побочный эффект носит обратимый характер. Установлено, что поражение органа слуха носит дозозависимый и кумулятивный характер, и этот побочный эффект более часто наблюдается у пациентов очень молодого или старческого возраста. Имеются сообщения о токсическом действии Цисплатина на вестибулярный аппарат. Периферические нейропатии возникают нечасто.

Обычно они имеют сенсорную природу (например, парестезии верхних и нижних конечностей), но также могут возникать моторные нарушения (снижение рефлексов и слабость в нижних конечностях). Сообщалось о развитии симптома Лермитта, миелопатии позвоночного столба и автономной нейропатии. Лечение Цисплатином следует прекратить при первом появлении таких симптомов.

Со стороны респираторной системы: кашель, стридорозное дыхание.

Со стороны мочеполовой системы: нефротоксичность, затрудненное мочеиспускание, микрогематурия, гиперурикемия, особенно при применении доз выше 50 мг/м^2, гиперурикозурия, аменорея, угнетение функции яичников, азооспермия. Нефротоксичность носит кумулятивный характер и является основным токсическим фактором, ограничивающим дозу цисплатина. Поражения почек, которые сопровождаются повреждением почечных канальцев, могут впервые выявляться на второй неделе после введения дозы и проявляться повышением уровня креатинина, мочевины, мочевой кислоты в сыворотке крови и/или снижением клиренса креатинина.

Со стороны кожных покровов: алопеция, сыпь, эритематозные высыпания; при в/в введении — образование инфильтрата (экстравазата), повреждение тканей в месте введения (покраснение, припухлость, некроз, фиброз, рубцевание), целлюлит.

Анафилактоидные реакции (отек лица, головокружение, тахикардия, кожная сыпь, снижение АД), которые развиваются в течение нескольких минут после введения и могут устраняться в/в введением эпинефрина, ГКС (гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон) и/или антигистаминных средств (хлоропирамин, клемастин).

Со стороны электролитного баланса: гипомагниемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, которые проявляются мышечной возбудимостью или спазмами, тремором, карпо-педальными спазмами и/или тетанией. Гипонатриемия обычно обусловлена синдромом неадекватной продукции антидиуретического гормона.

Прочие: развитие инфекций, гипертермия, озноб.

Особые указания и меры предосторожности

Применение Цисплатина возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Необходимо строго рассчитывать суточную и курсовую дозу (особенно при непрерывном в/в введении). Должны быть предусмотрены адекватные меры и средства для диагностики, лечения возможных осложнений, купирования анафилактических реакций (адреналин, кислород, антигистаминные средства, кортикостероиды и др.).
Введение Цисплатина требует:
В связи с нефротоксичностью:

Оценки функции почек до введения Цисплатина (анализ мочи, креатинин, мочевина, клиренс креатинина, электролиты — концентрации калия, магния, фосфата, кальция). Первые проявления нефротоксического действия цисплатина возникают на 2-й неделе после введения и проявляются повышением уровней креатинина, мочевой кислоты, остаточного азота и/или снижением КК.

Внутривенной пре- и постгидратации. Для снижения нефротоксичности до начала лечения рекомендуется в течение 6–12 ч и на протяжении последующих 24 ч проведение гидратационной терапии (1–2 л 5% декстрозы в 1/5 части нормального соляного раствора — 0,18% раствора натрия хлорида, или 2 л 0,9% раствора натрия хлорида), диуреза (маннит с фуросемидом), а также с целью профилактики нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (максимальные концентрации отмечаются через 3–5 дней после введения) — назначение аллопуринола (в некоторых случаях) или применение средств, вызывающих подщелачивание мочи.

В связи с гематологической токсичностью:
Нормального уровня лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов до начала лечения и контрольных анализов крови в процессе лечения и после его завершения. Вследствие кумулятивного действия лечение следует проводить не чаще 1 раза в 2–4 нед (время восстановления функции костного мозга), число тромбоцитов для последующего курса химиотерапии должно быть более 100·10^9/л (100000/мкл), лейкоцитов — 4·10^9/л (4000/мкл), содержание креатинина сыворотки — до 1,5 мг/100 мл (140 ммоль/л) и менее; азот мочевины крови — до 25 мг/100 мл (9 ммоль/л) и менее. При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства; следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений.

В связи с высокой эметогенностью: Назначения противорвотной терапии.

В процессе лечения необходима оценка функции печени и неврологического статуса. Перед началом лечения следует снять аудиограмму и периодически ее повторять. У детей вероятность возникновения ототоксичности выше, чем у взрослых. При клинически значимых нарушениях слуха может потребоваться коррекция дозировки или отмена терапии.

Нейротоксическое действие может развиться как после введения однократной дозы, так и после длительного лечения (4–7 мес). Признаки и симптомы нейропатии обычно наблюдаются во время лечения, в редких случаях через 3–8 нед после введения последней дозы платины, при возникновении первых признаков лечение цисплатином следует прекратить.

При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале — немедленно проконсультироваться с врачом.

Не рекомендуют применять цисплатин у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.

С осторожностью применяют у больных с подагрой или нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе), а также у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию или лучевую терапию.

Повышенный риск развития анафилактоидных реакций у пациентов, имеющих родственников с аллергическими заболеваниями. При развитии аллергических реакций в виде отека лица, бронхоспазма, тахикардии и гипотонии следует применить адреналин, кортикостероиды и антигистаминные препараты.

Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита).

Следует исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.).

Женщинам детородного возраста рекомендуется во время лечения цисплатином использовать противозачаточные средства.

Мужчины, получающие терапию цисплатином, должны использовать барьерные методы контрацепции.
При проведении реакции Кумбса наблюдается положительный результат.

В случае попадания Цисплатина в глаза их необходимо немедленно промыть большим количеством воды или раствора хлорида натрия. В случае попадания

Цисплатина на кожу необходимо немедленно промыть место соприкосновения с препаратом большим количеством воды. В случае вдыхания Цисплатина или попадания его в рот необходимо немедленно обратиться к врачу.

Цисплатин взаимодействует с алюминием с образованием черного осадка (иглы, шприцы, катетеры и наборы для в/в введения препаратов, содержащие алюминий, не должны использоваться для введения цисплатина).

Для уменьшения риска бактериального загрязнения, рекомендуется проводить разведение Цисплатина непосредственно перед использованием и начинать введение смеси как можно скорее после ее приготовления. Инфузию следует завершать в течение 24 ч после приготовления раствора. Необходимое количество цисплатина для инъекции следует добавить к 1 л физиологического раствора и вливать в течение желаемого периода времени. Разведение следует проводить в специально предназначенной зоне (предпочтительно в ламинарном шкафу для работы с цитотоксическими веществами). При работе с цисплатином следует надевать защитный халат, маску, перчатки и защищать глаза.

Лекарственное взаимодействие

Не назначают Цисплатин одновременно с препаратами, оказывающими ототоксическое, нефротоксическое, нейротоксическое действия (аминогликозиды — гентамицин, канамицин, стрептомицин; цефалоспорины; амфотерицин В; диуретики, действующие в петле Генле — фуросемид, клопамид, этакриновая кислота).

Известно, что цисплатин может нарушать выведение через почки блеомицина и метотрексата (возможно, вследствие вызванного цисплатином нефротоксического действия) и усиливать токсичность этих препаратов.

Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации.

У пациентов, получающих цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических значений.

Возможна маскировка ототоксического действия (шум в ушах и головокружение) при одновременном применении с антигистаминными препаратами, локсапином, меклозином, фенотиазинами, тиоксантенами и др.

Повышая концентрацию мочевой кислоты, Цисплатин снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних).

Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии.

Маннит уменьшает выведение с мочой, при совместном применении с диуретическими препаратами (фуросемидом и др.) увеличивается риск повреждения почечных канальцев.

При одновременном применении цисплатина, гексаметилмеламина и пиридоксина при лечении рака яичников отмечено сокращение продолжительности ремиссии.

Цисплатин обычно используется в комбинированной терапии со следующими цитотоксическими препаратами:

• при лечении рака яичка — винбластин, блеомицин, актиномицин;
  
• при лечении рака яичников — циклофосфамид, доксорубицин, гексаметилмеламин, фторурацил;
  
• при лечении рака головы и шеи — блеомицин и метотрексат.
  
• Доза Цисплатина определяется применяемой химиотерапевтической программой.
  Фармацевтически несовместим с солями алюминия (при взаимодействии наблюдается образование осадка, приводящего к снижению эффективности).

Условия хранения:
Список А. Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше +25 °С в недоступном для детей месте. Не замораживать.
Срок годности указан на упаковке. Не использовать препарат по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек — по рецепту врача.

Цитировано по сайту Аллергист.Ру